博舒替尼

　　藥品名：bosutinib

　　商品名：BOSULIF

　　別名：博舒替尼、伯舒替尼、博蘇替尼、伯蘇替尼

　　藥效學：

　　藥物治療學分組：蛋白激酶抑制劑，ATC編碼：L01XE06

　　博舒替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin（EPH）受體激酶和PDGFβ受體。博舒替尼是一種強效的、次納摩爾（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制劑，其在0.6-0.8nM的濃度下具有較強的活性。它與BCR-ABL酶的無活性及有活性構型均可結合。

　　體外研究中，博舒替尼在表達各種伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細胞系中具有活性。這些非臨床研究的結果表明，博舒替尼可以克服由下列原因導致的伊馬替尼耐藥：BCR-ABL過表達、BCR-ABL激酶區域突變、激活包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在內的其他信號通道，以及多藥耐藥基因過表達。此外，博舒替尼可在次納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶。

　　在使用鼠CML模型所單獨進行的體內試驗中，博舒替尼能夠防止慢性期CML向急變期的進展，同時延長了荷瘤小鼠（源于生長在不同部位的患者CML細胞系，包括中樞神經系統）的生存期。

　　藥物過量：

　　臨床研究中本品過量僅限于個案病例。2例患者報告了用藥過量（280mg/天，持續1周），這兩個病例均出現顯著的血小板計數降低。由于博舒替尼會伴有3級或4級的骨髓抑制（見【注意事項】），攝入超過推薦劑量藥物的患者應當密切監測其骨髓抑制情況，并給予適當的支持性治療。

　　動物急性用藥過量與心臟毒性相關。心臟毒性證據包括嚙齒類動物接受≥100 mg/kg（600 mg/m2）單次給藥后出現的心室肌壞死和瓣膜/心室/心房出血。猴接受≥10 mg/kg（120 mg/m2）單次給藥后出現的收縮壓和舒張壓升高的趨勢。

　　劑型/給藥途徑:

　　Ph+慢性期CML的患者推薦起始劑量為博舒替尼100mg，每日1次，口服。服用時間應當一致，早上或晚上均可。 Ph+加速期、急變期(急粒變和急淋變)CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別于早晚口服片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。本品可與食物同服或空腹服用。

　　禁忌

　　對博舒替尼或任何一種輔料過敏的患者，禁用本品

　　藥物性狀：

　　本品為白色或類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

　　特殊人群

　　基于一項單劑量藥代動力學研究的結果，輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量（見【用法用量】和【藥理毒理】“藥效學特點”）。但是本品應慎用于肝功能損害的患者（見【用法用量】）。

　　妊娠

　　目前尚無充分的博舒替尼用于妊娠婦女的數據。動物研究已經證實了該藥的生殖毒性（見【藥理毒理】）。博舒替尼對人體的潛在危險尚不明確。除非有明確的需要，否則本品不應用于妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥，那么患者必須被告知其對胎兒的潛在危險。

　　非臨床研究中，在低于在人體內進行博舒替尼治療時所觀察到的血藥濃度下，在大鼠和家兔中觀察到胚胎-胎仔毒性。觀察到大鼠出現胎兒死亡。在大鼠和家兔接受的博舒替尼最低檢測劑量（大鼠：2.5 mg/kg/天 [15 mg/m2/天] 和家兔：0.5 mg/kg/天 [6 mg/m2/天]）下，能夠導致胚胎-胎仔毒性。這些給藥劑量在大鼠和家兔產生的母體AUC分別是105 ng·hr/mL（0.3倍于人類女性接受70 mg每日2次之后獲得的AUC）和44 ng·hr/mL（0.1倍于人類AUC）。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形（肩胛骨、肱骨、股骨、橈骨、肋骨、鎖骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨體），水腫和小肝。 哺乳

　　目前有關博舒替尼通過人類或動物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關博舒替尼的物理化學數據和現有的藥效學/毒理學數據表明該藥可以分泌進入乳汁，并且無法排除其對哺乳嬰幼兒的危險。本品治療期間，應停止母乳喂養。

　　不良反應

　　最常見的不良反應包括體液潴留(包括胸腔積液)、腹瀉、頭痛、惡心、皮疹、呼吸困難、出血、疲勞、肌肉骨骼疼痛、感染、嘔吐、咳嗽、腹痛和發熱。與藥物相關的發熱性中性粒細胞減少癥的發生率為5%。

　　骨髓抑制：

　　博舒替尼治療會伴隨有貧血、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥發生。進展期CML或Ph+ ALL患者中，這些事件比慢性期CML患者更為常見。前2個月內應每周進行一次全血細胞計數，隨后每月一次，或在有臨床指征時進行。骨髓抑制通常都是可逆的，通過暫時停用博舒替尼或降低劑量即可（見【用法用量】和【不良反應】）。

　　在一項針對慢性期CML患者的III期劑量優化研究中，接受70mg，每日2次治療的患者中3級或4級的骨髓抑制要比接受100mg，每日1次治療的患者更為常見。

　　出血相關事件：

　　在所有臨床研究中，重度中樞神經系統（CNS）出血的發生率為<1%。有8個病例出現了致死性后果，其中6個病例均與通用毒性標準（CTC）的4級血小板減少癥相關。3級或4級的胃腸道出血的發生率為4%，通常都需要中斷治療并輸血。其它3級或4級出血的發生率為2%。大部分出血相關事件均伴隨有3級或4級的血小板減少癥（見【不良反應】）。此外，體外和體內的血小板檢測提示，本品治療對血小板活化作用具有可逆的影響。

　　服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑的患者被從最初的本品臨床試驗中排除。在隨后的試驗中，如果患者的血小板計數]50,000-75,000/mm3]，那么允許本品與抗凝劑、乙酰水楊酸和非甾體抗炎藥（NSAID）同時使用。如果患者需要服用抑制血小板功能的藥物或抗凝劑，那么應當謹慎。

　　體液潴留：

　　博舒替尼治療會伴有體液潴留。在所有臨床研究中，3級或4級體液潴留的發生率為10%，其中包括3級或4級胸腔積液和心包積液發生率分別為7%和1%。3級或4級腹水和全身水腫的發生率均[1%。3級或4級肺水腫的發生率為1%。出現提示胸腔積液癥狀（例如呼吸困難或干咳）的患者應當進行胸部X線的評價。重度的胸腔積液可能需要接受胸腔穿刺和吸氧。體液潴留事件的常規處理方法是支持治療，包括利尿劑和短期的激素治療。雖然本品在老年患者中的安全性特點與其在年輕人群中類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現體液潴留和呼吸困難事件，應當對其進行嚴密的觀察。在兩項III期的劑量優化研究中，每日1次方案組患者中體液潴留的發生率要低于每日2次方案組（見【不良反應】）。

　　QT間期延長：

　　體外數據表明，博舒替尼有可能會延長心室復極（QT間期）（見【藥理毒理】“臨床前安全性數據”）。在II期臨床試驗中接受博舒替尼治療的865例白血病患者中，使用Fridericia法校正的QTc間期（QTcF）自基線的平均改變為4-6msec；所有自基線平均改變的95%置信區間的上限均[7msec（見【不良反應】）。在臨床試驗中接受博舒替尼的2,182例患者中，14例（<1%）患者報告了qtc延長的不良反應。21例（≤1%）患者的qtcf>500msec。博舒替尼應當慎用于出現或可能出現QTc延長的患者。這些患者包括低鉀血癥或低鎂血癥的患者、先天性QT延長綜合癥的患者、正在服用抗心律失常藥物或其它可以導致QT延長藥物的患者，以及接受累積高劑量蒽環類藥物治療的患者。在給予博舒替尼治療前應當糾正低鉀血癥或低鎂血癥。

　　具有未控制或顯著心血管疾病的患者未入選至臨床研究中。

　　充血性心力衰竭、左心功能不全以及心肌梗塞：

　　接受博舒替尼治療的258例患者中有5.8%報告心臟不良反應，其中包括1.6%的患者報告心肌病、充血性心力衰竭、舒張功能不全、致死性心肌梗塞以及左心功能不全。對于那些伴有心功能不全體征或癥狀的患者需進行監測并給予適當治療。

　　乳糖

　　100mg日劑量的本品含有135mg乳糖一水合物，140mg日劑量的本品含有189mg乳糖一水合物?；加泻币姷倪z傳性半乳糖耐受不良、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡葡糖-半乳糖吸收不良的患者不應服用本品。

　　對駕駛和操作機器能力的影響

　　尚未進行研究來評價博舒替尼對駕駛和操作機器能力的影響。應當告知患者在接受博舒替尼治療期間可能會出現一些不良反應，例如眩暈或視力模糊。因此，推薦在駕駛汽車或操作機器時應當謹慎。

　　藥物的相互作用

　　博舒替尼是細胞色素P450（CYP）3A4的底物和抑制劑。因此，當與其它主要通過CYP3A4代謝或能夠調節CYP3A4活性的藥物同時使用時，有可能會出現相互作用（見【藥物相互作用】）。

　　博舒替尼與能夠強效抑制CYP3A4的藥物（例如酮康唑、曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素）同時使用可增加博舒替尼的暴露。因此，在接受博舒替尼治療的患者中，不推薦同時應用強效的CYP3A4抑制劑（見【藥物相互作用】）。

　　博舒替尼與可以誘導CYP3A4的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、苯巴比妥或含有金絲桃素的中草藥制劑，也稱為圣約翰草）同時使用可大大降低博舒替尼的暴露，這可能會增加治療失敗的風險。因此，接受博舒替尼治療的患者，應該選擇那些對CYP3A4酶誘導較少的藥物進行聯用（見【藥物相互作用】）。

　　博舒替尼與CYP3A4底物同時使用可能會增加CYP3A4底物的暴露。因此，當博舒替尼與具有較窄治療指數的CYP3A4底物聯用時應當謹慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿類（麥角胺、雙氫麥角胺）（見【藥物相互作用】）。

　　博舒替尼與組胺-2（H2）拮抗劑（例如法莫替?。?、質子泵抑制劑（例如奧美拉唑）或氫氧化鋁/氫氧化鎂同時使用可能會降低博舒替尼的暴露。因此，不推薦同時使用H2拮抗劑和質子泵抑制劑，同時，氫氧化鋁/氫氧化鎂制劑應在給與博舒替尼前至少2小時，或2小時后給藥（見【藥物相互作用】）。