藥品名稱：
通用名稱： 達沙替尼片
商品名稱： 施達賽 SPRYCEL
英文名稱： Dasatinib Tablets
漢語拼音： Da Sha Ti Ni Pian
成份：本品主要成份為達沙替尼，化學名稱為：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2({6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪基-1]-2-甲基嘧啶基-4}氨基)-1,3-噻唑-5-酰胺，一水合物。化學結構式：分子式：C22H26ClN7O2S·H2O；分子量：488.01（無水游離基） 506.02（一水合物）
性狀：20mg:本品為白色或類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。50mg:本品為白色或類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。70mg:本品為白色或類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。100mg:本品為白色或類白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
適應癥：本品用于治療對甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費城染色體陽性（Ph+）慢性髓細胞白血?。–ML）慢性期、加速期和急變期（急粒變和急淋變）成年患者。
規格：（1）20mg；（2）50mg；（3）70mg；（4）100mg
用法用量：應當由具有白血病診斷和治療經驗的醫師進行治療。Ph+慢性期CML的患者推薦起始劑量為達沙替尼100mg，每日1次，口服。服用時間應當一致，早上或晚上均可。Ph+加速期、急變期（急粒變和急淋變）CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別于早晚口服。片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。本品可與食物同服或空腹服用。治療持續時間：在臨床試驗中，本品治療均持續至疾病進展或患者不再耐受該治療。尚未對達到完全細胞遺傳學緩解（CCyR）后停止治療的影響進行研究。為了達到所推薦的劑量，本品共有20mg、50mg、70mg和100mg薄膜衣片四種規格。推薦根據患者的反應和耐受性情況進行劑量的增加或降低。劑量遞增：在成年Ph+ CML患者的臨床試驗中，如果患者在推薦的起始劑量治療下未能達到血液學或細胞遺傳學緩解，則慢性期CML患者可以將劑量增加至140mg，每日1次，對于進展期（加速期和急變期）CML患者，可以將劑量增加至90mg，每日2次。不良反應發生時的劑量調整：骨髓抑制：在臨床試驗中，骨髓抑制可以通過下列手段來處理：中斷給藥、劑量降低或終止研究治療。必要時給予血小板和紅細胞輸注。出現耐藥性骨髓抑制（如嗜中性粒細胞減少癥狀持續超過7天）的可使用造血生長因子。非血液學不良反應：如果在達沙替尼用藥過程中發生了重度非血液學不良反應，那么必須停止治療，直至事件解決。隨后，治療可以以適當降低后的劑量重新開始，劑量降低的程度根據最初事件的嚴重程度來定。兒童患者：由于缺少安全性和療效數據，不推薦本品用于兒童和18歲以下的青少年（見【藥理毒理】“藥效學特點”）。老年患者：在老年患者中沒有觀察到具有臨床意義的與年齡相關的藥代動力學方面的差異。沒有必要針對老年患者進行專門的劑量推薦。肝功能損害：輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量。盡管如此，本品應慎用于肝功能損害的患者（見【注意事項】和【藥代動力學】）。腎功能損害：尚未在腎功能降低的患者中進行本品的臨床試驗（試驗排除了血清肌酐濃度>1.5倍正常上限的患者）。由于達沙替尼及其代謝產物在腎臟的清除率<4%，因此，腎功能不全的患者預期不會出現全身清除率的降低。不良反應：國外安全性數據下列數據為臨床試驗中2,182例患者對本品的暴露情況的總結（起始劑量為100mg每日1次，140mg每日1次，50mg每日2次或70mg每日2次，伴隨至少24個月的隨訪期）。在接受本品治療的2,182例患者中，25%患者的年齡≥65歲，5%患者的年齡≥75歲。中位的治療持續時間為15個月（范圍為0.03至36個月）。大部分達沙替尼治療組患者在某個時間出現了不良反應。大部分反應均為輕度至中度。慢性期CML患者中有15%，加速期CML患者中有16%，急粒變CML患者中有15%，急淋變CML患者中有8%，Ph+ ALL患者中有8%由于不良反應中止治療。在慢性期CML患者的III期劑量優化研究中，接受100mg，每日1次治療的患者中因藥物不良反應而中止治療的比例要低于接受70mg，每日2次治療的患者（分別為10%和16%）；接受100mg，每日1次治療的患者中斷給藥和降低劑量的比例也低于接受70mg，每日2次治療的患者。接受140mg，每日1次治療的進展期CML和Ph+ ALL患者中降低劑量和中斷給藥的發生率也低于接受70mg，每日2次治療的患者。大部分伊馬替尼不耐受的慢性期CML患者能夠耐受達沙替尼治療。在慢性期CML的臨床研究中，215例對伊馬替尼不耐受的患者中，有10例出現了與既往接受伊馬替尼治療時同等程度的3級或4級的非血液學毒性；這10例患者中的8例可通過降低藥物劑量得到控制，并可以繼續接受本品治療。最常見的不良反應包括體液潴留（包括胸腔積液）、腹瀉、頭痛、惡心、皮疹、呼吸困難、出血、疲勞、肌肉骨骼疼痛、感染、嘔吐、咳嗽、腹痛和發熱。與藥物相關的發熱性中性粒細胞減少癥的發生率為5%。不良反應例如胸腔積液、腹水、肺水腫和伴或不伴淺表性水腫的心包積液被統一描述為“體液潴留”。3級或4級的體液潴留的發生率為10%。3級或4級的胸腔和心包積液的發生率分別為7%和1%。3級或4級的腹水和全身水腫的發生率均<1%。1%患者出現了3級或4級的肺水腫。體液潴留的常規處理方法是支持治療，包括利尿劑或短期的激素治療。雖然本品在老年患者中的安全性特征與其在年輕人群中的安全性特征類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現體液潴留和呼吸困難事件，應當對其進行密切的觀察（見【注意事項】）。服用本品的患者中報告了與藥物相關的出血事件（從瘀斑和鼻衄到3級或4級的胃腸道出血和CNS出血）（見【注意事項】）。重度CNS出血的發生率<1%。有8例患者為致死性，其中6例與CTC 4級血小板減少癥相關。3級或4級的胃腸道出血的發生率為4%，通常都需要中斷治療并輸血。其它3級或4級出血的發生率為2%。大部分出血相關事件均伴隨有3級或4級的血小板減少癥。此外，體外和體內的血小板檢測提示，本品的治療對血小板活化作用具有可逆的影響（見【注意事項】）。本品治療會伴有貧血、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥。上述事件在進展期CML或Ph+ ALL患者中要比慢性期CML患者更為常見（見【注意事項】）。臨床試驗中推薦在開始本品治療前，伊馬替尼應停用至少7天。在本品臨床試驗的患者中報告了下列不良反應（實驗室檢查結果異常除外）（見表2）。按系統器官分類和發生率列出了以下反應。頻率的定義如下：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100至<1/10）；不常見（≥1/1,000至<1/100）；罕見（≥1/10,000至<1/1,000）。在每個頻率組內，不良反應按嚴重程度遞減的順序列出。a 包括大腦血腫、大腦出血、硬膜外血腫、顱內出血、出血性卒中、珠網膜下出血、硬膜下血腫和硬膜下出血。b 包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒張功能不全、射血分數降低和心室衰竭。c 不包括胃腸道出血和CNS出血；這些不良反應分別是在系統器官分類“胃腸道疾病”和“神經系統疾病”下報告的。d 包括藥物疹、紅斑、多形性紅斑、皮膚紅變、剝脫性皮疹、全身紅斑、生殖器疹、熱疹、粟粒疹、皮疹、紅斑疹、皰疹、全身皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、瘙癢疹、膿皰疹、水皰疹、皮膚脫落、皮膚刺激和水泡性蕁麻疹。e 包括耳部腫脹、結膜水腫、眼部水腫、眼部腫脹、眼瞼水腫、面部水腫、生殖器腫脹、重力性水腫、唇腫、局部水腫、黃斑水腫、生殖器水腫、口腔水腫、外周水腫、眼眶水腫、陰莖水腫、眶周水腫、凹陷性水腫、陰囊水腫、面腫和舌水腫。在慢性期CML患者的III期劑量優化研究（中位的治療持續時間為23個月）中，接受本品100mg，每日1次治療的患者中胸腔積液和充血性心衰/心功能不全的發生率要低于接受本品70mg，每日2次治療的患者（表3a）。
處置注意事項：本品含有一個片芯，外周包裹薄膜衣以避免衛生從業人員接觸活性物質。然而，若藥片被不小心壓碎或破裂，衛生從業人員應當戴上一次性的化療手套進行適當處置以使皮膚暴露的風險降至最低。任何未使用的藥品或廢料均應在符合當地規定的情況下進行處置。孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠目前尚無充分的達沙替尼用于妊娠婦女的數據。動物研究已經證實了該藥的生殖毒性（見【藥理毒理】）。達沙替尼對人體的潛在危險尚不明確。除非有明確的需要，否則本品不應用于妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥，那么患者必須被告知其對胎兒的潛在危險。非臨床研究中，在低于在人體內進行達沙替尼治療時所觀察到的血藥濃度下，在大鼠和家兔中觀察到胚胎-胎仔毒性。觀察到大鼠出現胎兒死亡。在大鼠和家兔接受的達沙替尼最低檢測劑量（大鼠：2.5 mg/kg/天 [15 mg/m2/天] 和家兔：0.5 mg/kg/天 [6 mg/m2/天]）下，能夠導致胚胎-胎仔毒性。這些給藥劑量在大鼠和家兔產生的母體AUC分別是105 ng?hr/mL（0.3倍于人類女性接受70 mg每日2次之后獲得的AUC）和44 ng?hr/mL（0.1倍于人類AUC）。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形（肩胛骨、肱骨、股骨、橈骨、肋骨、鎖骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨體），水腫和小肝。哺乳目前有關達沙替尼通過人類或動物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關達沙替尼的物理化學數據和現有的藥效學/毒理學數據表明該藥可以分泌進入乳汁，并且無法排除其對哺乳嬰幼兒的危險。本品治療期間，應停止母乳喂養。生殖力達沙替尼對精子的作用尚不詳，因此，性活躍的男性和女性在治療期間應當采取有效的避孕措施。兒童用藥：由于缺少安全性和療效數據，不推薦本品用于兒童和18歲以下的青少年（見【藥理毒理】“藥效學特點”）。老年用藥：在老年患者中沒有觀察到具有臨床意義的與年齡相關的藥代動力學方面的差異。沒有必要針對老年患者進行專門的劑量推薦。雖然本品在老年患者中的安全性特征與其在年輕人群中的安全性特征類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現體液潴留和呼吸困難事件，應當對其進行密切的觀察。藥物相互作用：可能增加達沙替尼血漿濃度的活性成分體外研究表明，達沙替尼是CYP3A4的底物。達沙替尼與強效抑制CYP3A4的藥物（例如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素）同時使用可增加達沙替尼的暴露。因此，在接受達沙替尼治療的患者中，不推薦經全身給予強效的CYP3A4抑制劑根據體外實驗的結果，在臨床相關的濃度下，達沙替尼與血漿蛋白的結合率大約是96%。尚未進行研究來評價達沙替尼與其它蛋白質結合藥物的相互作用。發生置換的可能性及其臨床意義尚不詳。可能降低達沙替尼血漿濃度的活性成分當達沙替尼在每晚給予600mg的利福平（強效CYP3A4誘導劑），連續給藥8天后，達沙替尼的AUC降低了82%。其它能夠誘導CYP3A4活性的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或含金絲桃素的中草藥制劑例如圣約翰草）可能也會增加達沙替尼代謝并降低達沙替尼的血漿濃度。因此，不推薦強效CYP3A4誘導劑與達沙替尼同時使用。在適合接受利福平或其它CYP3A4誘導劑的患者中，應當使用其它酶誘導作用較低的藥物。組胺2拮抗劑和質子泵抑制劑：長期使用H2拮抗劑或質子泵抑制劑（例如法莫替丁和奧美拉唑）抑制胃酸分泌很有可能會降低達沙替尼的暴露。在一項針對健康受試者的單次給藥研究中，在單次給予本品前10小時給予法莫替丁可使達沙替尼暴露降低61%。在接受本品治療的患者中，應當考慮使用抗酸藥替換H2拮抗劑或質子泵抑制劑（見【注意事項】）。
抗酸藥：非臨床數據證實，達沙替尼的溶解度依賴于pH值。在健康受試者中，氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸藥與本品同時使用可使單次給予本品的AUC降低55%，Cmax降低58%。然而，當在單次給予本品前2小時給予抗酸藥時，未觀察到達沙替尼的濃度或暴露發生相關的變化。因此，抗酸藥可在本品給藥前2小時或給藥后2小時服用（見【注意事項】）。血漿濃度可被達沙替尼改變的活性成分達沙替尼與CYP3A4底物同時使用可能會增加CYP3A4底物的暴露。在一項針對健康受試者的研究中，單次給予100mg的達沙替尼可以使辛伐他?。ㄒ阎囊环NCYP3A4底物）的AUC和Cmax分別增加20%和37%。不能排除多次給予達沙替尼后會增加這種作用的可能性。因此，當達沙替尼與已知具有較窄治療指數的CYP3A4底物同時使用時應當謹慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿類（麥角胺，雙氫麥角胺）（見【注意事項】）。體外研究數據表明，達沙替尼具有與CYP2C8底物（如格列酮類）相互作用的潛在風險。
藥物過量：
臨床研究中本品過量僅限于個案病例。2例患者報告了用藥過量（280mg/天，持續1周），這兩個病例均出現顯著的血小板計數降低。由于達沙替尼會伴有3級或4級的骨髓抑制（見【注意事項】），攝入超過推薦劑量藥物的患者應當密切監測其骨髓抑制情況，并給予適當的支持性治療。動物急性用藥過量與心臟毒性相關。心臟毒性證據包括嚙齒類動物接受≥100 mg/kg（600 mg/m2）單次給藥后出現的心室肌壞死和瓣膜/心室/心房出血。猴接受≥10 mg/kg（120 mg/m2）單次給藥后出現的收縮壓和舒張壓升高的趨勢。
貯藏：30℃以下保存。
包裝：HDPE塑料瓶包裝；鋁/鋁泡罩包裝。
有效期：36個月
生產企業：Bristol-Myers Squibb Company
達沙替尼在全球多個國家已上市，海外藥品上市情況，海外原研藥/仿制藥價格等，歡迎咨詢海得康。
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