藥品名稱：
通用名稱：尼洛替尼膠囊
商品名稱：達希納 Tasigna
英文名稱： Nilotinib Capsules
漢語拼音：Ni Luo Ti Ni Jiao Nang
警示語：
QT間期延長和猝死：已經有接受尼洛替尼治療的患者猝死的報告。尼洛替尼不可用于低血鉀、低血鎂或長QT綜合征的患者。在使用尼洛替尼以前必須糾正低鉀和低鎂，并定期進行監測。避免合用已知的可延長QT間期的藥物和CYP3A4的強效抑制劑。在給藥前2小時和給藥后1小時避免進食。有肝功能損害的患者建議減量。在開始給藥前、開始給藥后7天以及之后時間里定期進行ECG檢查以監測QTc，并且在任何時候進行劑量調整時也應如此。
成份：本品活性成份為尼洛替尼。化學名稱：4-甲基-N-[3-(4-甲基l-1氫-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基] 苯甲酰胺單鹽酸鹽一水合物化學結構式：分子式：C28H22F3N7O?HCl?H2O；分子量：583.99；性狀：本品內容物為白色至黃色粉末。適應癥：用于對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒h+ CML）慢性期或加速期成人患者。
規格：150mg，200mg
用法用量：本品的初始治療應該在對CML患者有治療經驗的醫師指導下進行。對伊馬替尼耐藥的定義是：伊馬替尼治療3個月未能達到完全血液學緩解、治療6個月未能達到細胞遺傳學緩解或治療12個月未能達到主要細胞遺傳學緩解，失去已經獲得的完全血液學緩解或細胞遺傳學緩解、疾病進展或出現耐藥的Bcr-Abl激酶突變。對伊馬替尼不耐受的定義是：盡管采用了最佳支持治療，在任何劑量和/或治療期間，患者仍由于3或4級不良事件的持續存在而中止伊馬替尼治療；或者，盡管采用了最佳支持治療，與伊馬替尼治療相關的2級不良事件仍持續時間≥1個月，或反復發生超過3次，不論是否劑量減少或中止治療。推薦劑量為每日2次，每次400mg，間隔約12小時，不得與食物一起服用。——在服藥前至少2小時以及服藥后至少1小時內不得進食。只要患者持續受益，本品治療應持續進行。膠囊應用水完整吞服，不應咀嚼或吮吸，不應打開膠囊。手接觸膠囊后應立即清洗。小心不要吸入膠囊中的任何粉末（比如膠囊損壞），也不要讓藥粉接觸皮膚或粘膜。如果發生皮膚接觸，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接觸了藥粉，用水沖洗。如果膠囊中的藥粉撒出，應該用手套和可棄去的濕毛巾擦去，置于密封的容器中正確丟棄。對于不能吞咽膠囊的患者，可以把膠囊的內容物與一茶匙的蘋果醬混合在一起，混勻后應立即服用。蘋果醬不能超過一茶匙，同時不能食用除了蘋果醬以外的其他食物。應遵醫囑治療。但如果錯過給藥，患者不得另外補充劑量，而是按照處方服用下一次劑量。如果臨床需要，本品可與造血生長因子如EPO或G-CSF聯合使用，也可與羥基脲或阿那格雷聯用。監測建議和劑量調整建議在開始本品治療前進行基線心電圖檢查，在7天后和有任何臨床指征時再進行心電圖檢查。在本品給藥前必須糾正低鉀血癥或低鎂血癥，在治療期間必須對鉀和鎂的血藥濃度進行定期檢測，尤其是對于有電解質異常風險的患者而言更應該嚴密監測。已有本品治療中的血清膽固醇水平升高報告。在開始本品治療前應進行血脂評估，并在治療過程中有臨床指征時進行評估。已有本品治療中的血糖水平升高報告。在開始本品治療前應進行血糖評估，并在治療過程中有臨床指征時進行評估。由于可能發生溶瘤綜合征（TLS），建議在開始本品治療前，糾正有臨床表現的脫水并治療高尿酸血癥。如果心電圖顯示QTc> 480毫秒，則應停止服用本品，及時檢測血清鉀和鎂，如果血清鉀和鎂低于正常值低限，則應補充使之達到正常范圍，并必須檢查合并用藥的情況；如果QTcF恢復到<450毫秒，并與基線值相差不超過20毫秒，則可在2周內恢復本品先前的劑量；如果2周后，qtcf在450毫秒和480毫秒之間，則應降低本品劑量至每日一次400mg；如果降低劑量至每日400mg后，qtcf仍>480毫秒，則應停止使用本品。任何一次的劑量調整，均應在7天后復查心電圖。如果出現血液學毒性（加速期：ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升；慢性期：ANC<1.0×109/升或血小板<50×109 anc="">1.0×109/升或血小板>20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢復至NC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，則可以重新按照初始劑量服用。如果血象仍然低并且未恢復至上述水平，可考慮減低本品劑量，每日服用一次，每次400mg。如果出現有顯著臨床意義的中度或嚴重的非血液學毒性，應該中止服藥；一旦毒性緩解，可以恢復每日一次，每次400mg的劑量。如果臨床上適合，可考慮將劑量重新增加至每日2次，每次400mg。血清脂肪酶升高：如果出現3~4級血清脂肪酶升高，劑量應降低至每日一次，每次400mg或中止給藥。應每月監測血清脂肪酶或遵醫囑。膽紅素和肝轉氨酶升高：如果出現3~4級膽紅素升高，劑量應降低至每日一次，每次400mg或中止給藥。應每月監測膽紅素和轉氨酶或遵醫囑。同時使用強效CYP3A4抑制劑避免同時使用強效CYP3A4抑制劑（例如，酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿他那韋，茚地那韋，奈法唑酮，那非那韋，利托那韋，沙奎那韋，泰利霉素，伏立康唑等）。葡萄柚產品也可增加尼洛替尼的血藥濃度，應避免食用。如果需要應用任何上述藥物治療，建議中止本品治療。如果患者必須同時使用強效CYP3A4抑制劑，根據藥物代謝動力學研究，劑量應減少至300 mg每日一次。然而，在應用強效CPY3A4抑制劑的患者中尚無該劑量調整的臨床數據。如果中斷應用強效抑制劑，在本品劑量上調至適用劑量前應經過一個洗脫期。對不能避免使用強效CYP3A4抑制劑的患者，應對QT間期延長進行密切的監測。
不良反應：
以下數據來自于一項458例慢性髓性白血病慢性期（321例）或加速期（137例）患者接受尼洛替尼治療的開放、多中心研究。這些患者對包括伊馬替尼在內的既往至少一種治療耐藥或不耐受。不論因果關系怎樣，因不良事件而導致試驗終止的患者在慢性期組中為16%，在加速期組中為10%。
最常見的（在慢性髓性白血病慢性期和加速期兩個群組中共≥10%）與藥物相關的非血液學不良反應是皮疹、瘙癢癥、惡心、疲勞、頭痛、便秘、腹瀉、嘔吐、肌肉痛。大多數不良反應為輕度至中度。脫發、肌肉痙攣、食欲減退、關節痛、骨痛、腹痛、外周性水腫及乏力相對較少見（＜10% 且≥5%），為輕度至中度（一級或二級）。
接受尼洛替尼治療的患者中有<1%的患者出現了胸膜和心包滲出以及體液潴留并發癥。有<1%的患者發生了心臟衰竭。分別有1%和<1%的患者報告了胃腸道和中樞神經系統出血。
此次研究中觀察到有4例患者（<1%）的QTcF超過了500毫秒。沒有觀察到尖端扭轉型室性心動過速發作（暫時的或持續的）。
血液學不良反應包括骨髓抑制：血小板減少癥（31%）、中性粒細胞減少癥（17%）、和貧血（14%）。
禁忌：對本品活性物質或任何賦形劑成份過敏者 ；伴有低鉀血癥、低鎂血癥或長QT綜合征的患者禁用。
注意事項：骨髓抑制：本品能引起3/4級血小板減少、中性粒細胞減少和貧血。在伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者中發生頻率更高，尤其是CML加速期患者。在最初的2個月，應每隔2周做一次全血細胞計數，之后可每個月檢測一次，或者在有臨床指征時進行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通過暫時停用本品或降低劑量來控制。
QT間期延長：已經顯示本品能延長心室復極，可通過心電圖上的QT間期檢測出來，呈劑量依賴性。QT間期延長能夠引起尖端扭轉型室性心動過速，可能引起昏厥、驚厥和/或死亡。在基線時、服藥開始7天后、有臨床指征時應定期做心電圖，在劑量調整之后也需要做心電圖。本品禁用于低鉀血癥和低鎂血癥或長QT綜合征的患者。在使用本品之前，應糾正低鉀血癥和低鎂血癥，并在治療期間定期監測電解質。如果本品與食物同時服用（為不適當的給藥方法），和/或與強效CYP3A4抑制劑和/或其他已知可潛在延長QT的藥物服用時，可能會出現有臨床意義的QT間期延長。因此，必須避免與食物共同服用，并應避免使用已知延長QT間期的藥物和強CYP3A4抑制劑。低鉀血癥和低鎂血癥的出現可能會增加患者QT間期延長的風險。
在新診斷的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，本品300mg每日兩次劑量組中觀察到，穩態下的時均QTcF間期平均值與基線時相比變化為6毫秒。在推薦的300mg每日兩次劑量組中，沒有患者的絕對QTcF大于480毫秒，沒有觀察到尖端扭轉型室性心動過速事件。在以伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性期和加速期CML患者為對象的II期臨床研究中，受試者接受400 mg每日兩次的尼洛替尼治療，據觀察，穩態下的時均QTcF間期平均值與基線時相比變化分別為5和8毫秒。在4位患者（在總患者中所占比例<1%）中觀察到qtcf間期>500毫秒。在以健康志愿者為對象的暴露研究中，暴露量與患者中觀察到的暴露量可比，時均QTcF間期平均值去除安慰劑（影響）后較基線變化為7毫秒（CI ± 4毫秒）。沒有患者出現QTcF >450毫秒。此外，在試驗期間沒有觀察到臨床相關性心律失常。特別是，沒有觀察到尖端扭轉型室性心動過速（無論短暫性或持續性）。在具有QTc延長或存在顯著QTc延長風險的患者中，要慎用本品，例如具有不可控制或臨床顯著性的心臟疾病患者，包括新近的心肌梗塞、充血性心力衰竭、不穩定型心絞痛或臨床顯著性心動過緩。猝死：臨床試驗中，在接受本品治療的具有心臟病史或顯著心臟病風險的伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性期或加速期的CML患者中，猝死事件較罕見（0.1至1%）。當與其他藥物合用時，除潛在惡性腫瘤之外的并發癥出現頻率較高，室性復極化異?？赡転橹饕蛩?。根據上市后的暴露量（患者- 年），估計猝死自發報告率為每患者-年0.02%。在新診斷的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，沒有猝死報告。心血管事件：在一項新診斷的Ph+CML慢性期患者的隨機、III期的尼洛替尼研究中，以及上市后報告中已報道心血管事件。臨床試驗的48個月中位治療時間中，3/4級的心血管事件包括周圍動脈閉塞性疾?。?00mg和400mg每日兩次劑量組發生率分別為1.1% 和 0.4%），缺血性心臟?。?00mg和400mg每日兩次劑量組發生率分別為2.2%和3.2%），缺血性腦血管事件（300mg和400mg每日兩次劑量組發生率分別為0.7%和1.4%）。如果出現心血管事件的急性體征或癥狀，建議患者立即尋求治療。應評估患者的心血管狀態，在本品治療期間根據標準治療指南監測心血管風險因素，并積極治療。血清脂肪酶升高：使用本品會引起血清脂肪酶升高。建議慎用于有胰腺炎病史的患者。應該定期監測血清脂肪酶水平。如果脂肪酶升高伴隨腹部癥狀，應該中斷本品給藥，應給予適當診斷以排除胰腺炎。肝功能異常：使用本品可能引起膽紅素、ALT/AST和堿性磷酸酶升高，應定期進行肝功能檢測。電解質異常 ：使用本品可能引起低磷、低鉀、高鉀、低鈣和低鈉血癥。在開始使用本品之前必須糾正電解質異常，治療過程中應定期監測電解質。藥物相互作用 ：避免使用CYP 3A4強誘導劑或延長QT間期的藥物。如果患者必須使用這樣的藥物治療，應該考慮停止本品的服用 ；如果不能停止本品的治療，并需要同時服用上述藥物時，應密切監測QT間期。見[藥物相互作用]。本品與潛在CYP3A4誘導劑類藥物合并使用可能會使尼洛替尼暴露降低至有臨床相關性的程度。因此，在接受本品治療的患者中，合并用藥應該選擇CYP3A4誘導潛在性較低的替代治療藥物。食物的作用 ：進食會使本品的生物利用度增加。本品不應與食物一起服用。服藥前2小時之內和服藥后1小時之內避免進食。任何時候都應該避免進食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。見【藥物相互作用】。對于不能吞下膠囊的患者，可以把膠囊的內容物與一茶匙的蘋果醬混合在一起，混合后應立即服用。蘋果醬不能超過一茶匙，同時不能食用除了蘋果醬以外的其他食物。（見【用法用量】）。肝損害 ：肝損害對本品的藥代動力學有輕度影響。與對照組中肝功能正常的受試者相比較，在輕度、中度或重度肝損害患者中，單劑量本品給藥可導致AUC分別增長35%、35% 和19%。穩態下本品的預測Cmax分別增加了29%、18%和22%。臨床研究中已經排除了ALT和/或AST> 2.5（或> 5，如果與疾病相關的話）倍正常值上限和/或總膽紅素> 1.5倍正常值上限的患者。本品主要經肝代謝，因此，肝損害患者的暴露量可能增加，推薦在肝損害的患者中謹慎使用，并且應該密切監測這些患者的QT間期延長。全胃切除：在全胃切除的患者中，本品的生物利用度可能會降低。在這類患者中應該考慮進行更為頻繁的隨訪。溶瘤綜合征：本品治療的患者中有發生溶瘤綜合征的病例。大多數病例表現出疾病進展、高白細胞計數和/或脫水。由于可能發生溶瘤綜合征（TLS），建議在開始本品治療前，糾正有臨床表現的脫水并治療高尿酸血癥。見【用法用量】。乳糖 ：本品含有乳糖，所以對于有遺傳性半乳糖不耐受問題、嚴重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者，不推薦使用本品。
實驗室檢查 ：對接受本品的患者，應該根據醫生的判斷進行一定頻率的實驗室檢查。血脂：在新診斷的CML患者中進行的III期研究中，接受尼洛替尼400 mg每日兩次的患者中有1.1%出現3或4級膽固醇升高；然而，在接受300 mg每日兩次的劑量組中未見3或4級膽固醇升高。建議在開始本品治療前評估血脂，在治療期間如出現任何臨床指征時也需進行評估。由于一些降膽固醇藥物會通過CYP3A4通路代謝，如果需要使用降脂藥物，治療開始前請參考【藥物相互作用】。血糖：在新診斷的CML患者中進行的III期研究中，接受尼洛替尼400mg每日兩次的患者中有5.8%出現3或4級血糖升高；在接受300mg每日兩次的劑量組中6.5%出現3或4級血糖升高。建議在開始本品治療前評估血糖水平，在治療期間如出現任何臨床指征時也需進行監測。如果檢查提示需要進行治療，醫生應根據當地實踐和治療指南進行治療。對駕駛能力和操作機器能力的影響 ：尚未進行過本品對駕駛能力和操作機器能力的影響的研究。不良反應中如頭昏、惡心和嘔吐，在本品治療期間是有可能出現的，所以駕駛或操作機器時應該謹慎。孕婦及哺乳期婦女用藥：育齡期婦女：育齡期婦女在接受本品期間以及治療結束后至少2周必須采取高效的避孕措施。妊娠：妊娠婦女中，沒有使用本品的數據。動物研究沒有證據顯示致畸性，但是在引起母體毒性的劑量下，也觀察到胚胎毒性和胎兒毒性。在妊娠期間，不應該服用本品，如果有必要在妊娠期間使用，必須告知患者對胎兒的潛在毒性。在服用本品期間，男性患者和有妊娠可能的女性患者必須采用有效的避孕措施。哺乳：尚不清楚本品是否通過人乳汁排泄。動物研究顯示，本品會進入乳汁中。服用本品的婦女不應該哺乳。生育能力：尼洛替尼對于男性和女性生育能力的影響未知。動物實驗中，在雌性和雄性大鼠中給予最高試驗劑量（大約高于人類推薦劑量的5倍）時，沒有觀察到藥物對精子計數/活力及生育能力產生影響。兒童用藥：尚無在兒童或青少年中進行的臨床研究。所以不推薦用于治療小于18歲的患者。老年用藥：對超過65歲的患者，不需要進行特殊的劑量調整。
藥物相互作用：本品是經肝臟中的CYP3A4代謝的，同時也是多重藥物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。因此，本品的系統吸收（包括吸收及隨后的消除）可能會受到影響CYP3A4和/或Pgp藥物的影響。
可能增加本品血清濃度的藥物，在一項I期研究中，尼洛替尼與伊馬替尼（Pgp和CYP3A4的一種底物及調節劑）聯合使用，兩種藥物都對CYP3A4和/或Pgp有輕微的抑制作用。將這兩種藥物合用時，伊馬替尼的AUC從增加了18%至39%，尼洛替尼的AUC增加了18%至40%。在健康受試者中，當與CYP3A4強抑制劑酮康唑合用時，本品的生物利用度增加了3倍。所以應該避免與酮康唑或其它強效CYP3A4抑制劑（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素和其它蛋白酶抑制劑）同時使用?？梢钥紤]沒有或僅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用藥。可能減少本品血清濃度的藥物在接受CYP3A4誘導劑（利福平，每日600mg，持續給藥12天）的健康受試者中，本品的系統暴露量（AUC）大約下降了80%。CYP3A4活性誘導劑可提高尼洛替尼的代謝，從而降低尼洛替尼的血藥濃度。同時服用CYP3A4誘導劑（如利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英和貫葉連翹）可能減少本品的暴露。在需要使用CYP3A4誘導劑的患者中，應該考慮具有較弱酶誘導作用的替代藥物。本品的溶解度具有pH依賴性，pH較高時溶解度較低。在接受埃索美拉唑（每日一次40mg，持續給藥5天）的健康受試者中，胃pH值顯著增加，但本品吸收只出現小幅下降（Cmax降低27%，AUC0-∞降低34%）。根據需要，本品可與埃索美拉唑或其他質子泵抑制劑同時服用。在一項健康受試者研究中，法莫替丁給藥后10小時和給藥前2小時給予單劑量本品400 mg時，未觀察到尼洛替尼的藥代動力學出現顯著變化。因此，當有需要合并使用H2受體阻滯劑時，可在本品給藥前約10小時和給藥后約2小時給予。在同一項研究中，單劑量本品400 mg給藥前后2小時給予一種抑酸劑（氫氧化鋁和氫氧化鎂/二甲基硅油）未改變尼洛替尼的藥代動力學。因此，當有需要合并使用抑酸劑時，可在本品給藥前后約2小時給予。可能被本品改變血清濃度的藥物：在體外，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6和UGT1A1的競爭性抑制劑，其中CYP2C9的Ki值最低（Ki=0.13 mM）。在健康受試者中，服用單劑本品和咪達唑侖，咪達唑侖的暴露增加了30%。當同時服用本品和這些酶的治療指數窄的底物時，應該謹慎。在健康受試者中，臨床相關濃度的尼洛替尼未改變華法林（一種敏感的CYP2C9底物）的藥代動力學或藥效動力學。在進行香豆素（CYP2C9 和CYP3A4的底物）治療的患者中，應該增加對INR的監測。然而1-羥咪達唑侖與咪達唑侖的代謝比例不會改變。同時給予經CYP3A4通路代謝的降膽固醇藥物（如他汀類藥物）時應謹慎，因為可能增加全身暴露（見【注意事項】）。抗心律失常藥和其它可能延長QT間期的藥物：本品應該慎用于患有或可能發生QT間期延長的患者，包括服用抗心律失常藥物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁、索他洛爾，或服用其它可能導致QT間期延長的藥物，如氯喹、鹵泛曲林（halofantrine）、克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、芐普地爾和匹莫齊特（見【注意事項】）。與食物的相互作用：與食物一同攝入時，本品的吸收和生物利用度會增加，導致血藥濃度升高。任何時候都應避免葡萄柚汁和其它抑制CYP3A4的食物。 1.可能增加本品血清濃度的藥物 ：本品是經肝臟中的CYP 3A4代謝的，所以也是多重藥物外排泵P-糖蛋白(Pgp)的底物。在健康受試者中，當與CYP 3A4強抑制劑酮康唑合用時，本品的生物利用度增加了3倍。所以應該避免與酮康唑或其它CYP 3A4強抑制劑(如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韋和其它蛋白酶抑制劑)同時使用?？梢钥紤]沒有或僅有弱的CYP 3A4抑制作用的替代的合并用藥。 2.可能減少本品血清濃度的藥物 ：同時服用CYP 3A4誘導劑(如利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英和貫葉連翹)可能減少本品的暴露。在需要使用CYP 3A4誘導劑的患者中，應該考慮替代的具有較小酶誘導作用的藥物。 3.可能被本品改變血清濃度的藥物 ：在體外，本品是CYP 3A4、 CYP 2C8 、CYP 2C9 和CYP 2D6的競爭性抑制劑。在健康受試者中，服用單劑本品和咪達唑侖，咪達唑侖的暴露增加了30%。當同時服用本品和這些酶的治療指數窄的底物時，應該謹慎。在進行香豆素(CYP 2C9 和CYP 3A4的底物)治療的患者中，應該增加對INR的監測。 4.抗心律失常藥和其它可能延長QT間期的藥物 ：本品應該慎用于患有或可能發生QT間期延長的患者，包括服用抗心律失常藥物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁、索他洛爾，或服用其它可能導致QT間期延長的藥物，如氯喹、鹵泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮。
藥物過量：已有藥物過量的病例報告。有人將不明劑量的尼洛替尼膠囊與酒精和其他藥物一起吞服，結果導致中性粒細胞減少、嘔吐和困倦。當過量發生時，應密切觀察患者并給予適當的支持治療。
貯藏：200mg 規格：30℃以下保存；150mg規格：25℃以下保存。
包裝：PVC/PVDC雙層泡罩包裝或PA/AL/PVC鋁塑泡罩包裝，28粒/盒，112粒/盒，40粒/盒，120粒/盒。
有效期：36個月
執行標準：200mg 規格執行JX20100228 150mg 規格執行JX20120084
批準文號：200mg規格：H20140333（28粒/盒，112粒/盒）、H20140334 （40粒/盒，120粒/盒）；150mg規格：H20150356（28粒/盒，112粒/盒）、H20150357（40粒/盒，120粒/盒）
生產企業：Novartis Pharma Stein AG, Switzerland
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