厄達替尼

　　2019年4月12日，美國FDA加速批準了強生公司旗下楊森公司的口服小分子泛FGFR抑制劑厄達替尼（Erdafitinib，商品名Balversa），用于治療攜帶FGFR2/3突變或融合，在鉑類化療期間或化療后（包括在新輔助化療或輔助化療一年內）出現疾病進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者。

　　劑量和給藥方法

　　※推薦劑量

　　起始劑量為8mg每日一次，空腹或隨餐口服，在第14天和第21天之間血磷水平低于5.5mg/dL目標值的患者，劑量增加至9mg每日一次，直至疾病進展或無法耐受。

　　如果服藥后發生嘔吐，不可補服，下次服藥仍按照原間隔時間。如果漏服，當日內可以按量補服，下次服藥仍按照原間隔時間。

　　※劑量調整

　　減量方案見表1，如果仍無法耐受4mg每天一次，永久停藥。

　　對于不同類型和級別的不良反應減量方法見表2。

　　劑型和規格

　　片劑：3mg，4mg和5mg。

　　警告和注意事項

　　※眼部疾病

　　厄達替尼可導致中心性漿液性視網膜病變或視網膜色素上皮脫離，臨床癥狀表現為視力模糊、視覺漂浮物或視疲勞，發生比例25%（3級3%），中位發生時間50天，13%患者緩解，至臨床截止仍有13%的患者患有該疾病。9%的患者因此暫停厄達替尼，14%的患者減量，3%的患者永久停用厄達替尼。

　　干眼癥發生比例28%（3級6%），如果需要，使用滴眼劑。

　　在服用厄達替尼前進行眼科檢查，包括光學相干層析成像（OCT），并在服藥頭4個月，每1個月檢查一次，4個月后，每3個月檢查一次。如果發現視覺癥狀，馬上就診，并每三周復查一次直至癥狀緩解。

　　※高磷血癥

　　76%的患者血清磷酸鹽超過正常值上限，中位發生時間20天。32%的患者需要使用降磷藥物。如果患者的血磷超過5.5mg/dL，根據表1和表2進行藥物劑量方案調整。

　　※胚胎-胎兒毒性

　　動物試驗顯示，厄達替尼有胚胎-胎兒毒性?；颊吆桶閭H應在服藥期間和停藥一月內，使用有效的避孕措施。

　　不良反應

　　BLC2001研究納入87例攜帶FGFR2/3突變或融合，在鉑類化療期間或化療后（包括在新輔助化療或輔助化療一年內）出現疾病進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者，中位治療時間5.3月。

　　厄達替尼最常見（≥20%）的不良反應為高磷血癥、口腔炎、乏力、肌酐升高、腹瀉、口干癥、甲床剝離癥、ALT升高、堿性磷酸酶升高、低鈉血癥、食欲下降、白蛋白減少、味覺障礙、血紅蛋白下降、皮膚干燥、AST升高、低鎂血癥、干眼癥、脫發、手足綜合癥、便秘、低磷血癥、腹痛、高鈣血癥、惡心和骨骼肌疼痛。

　　最常見（>1%）3級以上不良反應為口腔炎、指甲失養癥、手足綜合癥、甲溝炎、指甲疾病、角膜炎、甲床剝離癥和高磷血癥。41%的患者發生嚴重不良反應，1例患者死于急性心肌梗塞。13%的患者因不良反應永久停用厄達替尼，最常見的原因是眼部疾?。?%）。68%的患者因不良反應暫停厄達替尼，最常見的原因是高磷血癥（24%）、口腔炎（15%）、眼部疾?。?7%）和手足綜合癥（8%）。53%的患者因不良反應減量厄達替尼，最常見的原因是眼部疾?。?3%）、口腔炎（15%）、高磷血癥（7%）、手足綜合癥（7%）、甲溝炎（7%）和指甲失養癥（6%）。

　　沒有發現厄達替尼對QT間期有明顯（>20ms）的影響。

　　藥代動力學

　　厄達替尼結構式見圖1，分子量446.56克每摩爾，黃色粉末。

　　厄達替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，靶點有FGFR1-4、RET、CSF1R、PDGFRA/B、FLT4、KIT和VEGFR2。厄達替尼導致的高磷血癥來自其對FGFR信號通路的持續抑制。

　　厄達替尼服藥2.5小時后達到血藥濃度峰值，平均半衰期為59小時，二周后達到穩態，Cmax1399ng/mL，血藥濃度蓄積倍數為4。血漿蛋白結合率99.8%，表觀分布體積29升，表觀清除率0.362升每小時。

　　與高脂食物隨餐口服厄達替尼時，血藥濃度沒有臨床意義上的影響。

　　患者的性別、年齡、體重、輕到中度腎功能損害和輕度肝功能損害，無需調整厄達替尼的劑量。

　　厄達替尼主要通過肝CYP2C9和CYP3A4酶代謝。

　　厄達替尼不是BCRP，OATP1B，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT1，MATE-1和MATE-2K的抑制劑，它是P-gp和OCT2的抑制劑，但P-gp抑制劑對其血藥濃度沒有影響。

　　厄達替尼是CYP3A4誘導劑和時間依賴性CYP3A4抑制劑。

　　如果與中效以上CYP2C9抑制劑合用，將會顯著增加血藥濃度，比如聯用氟康唑（一種中效CYP2C9和CYP3A4抑制劑）時，厄達替尼的Cmax增加21%，AUC增加48%。

　　如果與強效CYP3A4抑制劑合用，將會增加血藥濃度，比如聯用伊曲康唑（一種強效CYP3A4抑制劑）時，厄達替尼的Cmax增加5%，AUC增加34%。

　　如果與強效CYP2C9或CYP3A4誘導劑合用，比如利福平，將會顯著降低血藥濃度。

　　臨床療效

　　BLC2001研究是一項多中心、開放標簽、單臂二期臨床試驗，87例尿路上皮癌患者可供評估，中位年齡67歲，79%男性，74%白人，92%PS評分為0-1，66%的患者有轉移病灶。97%患者均接受過至少1次含鉑化療，3例患者僅接受過新輔助化療或輔助化療。24%的患者接受過PD-1/L1免疫治療。完全緩解率2.3%，部分緩解率29.9%，總有效率32.2%，中位有效持續時間5.4月。入組患者均攜帶至少一種FGFR2/3突變或融合，如FGFR3突變（R248C,S249C，G370C和Y373C），FGFR2融合（FGFR2-BICC1和FGFR2-CASP7）和FGFR3融合（FGFR3-TACC3和FGFR3-BAIAP2L1）。對于FGFR3突變（n=64），總有效率為40.6%；對于FGFR3融合（n=18），總有效率為11.1%；對于FGFR2融合（n=6），總有效率為0%。儲存于室溫（20℃-25℃）保存，避免受潮，允許短期儲存于15℃-30℃環境下。