恩曲替尼,entrectinib

　　2020年08月，歐盟委員會（EC）有條件批準靶向抗癌藥Rozlytrek（entrectinib），用于治療12歲及以上神經營養性酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合陽性實體瘤兒科及成人患者，具體為：疾病局部進展、轉移或手術切除可能導致嚴重患病、且先前沒有接受過NTRK抑制劑、沒有令人滿意的治療選擇的患者。此外，EC還批準Rozlytrek，用于治療先前沒有接受過ROS1抑制劑的ROS1陽性、晚期非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。在美國，Rozlytrek于2019年8月獲批上述2個適應癥。

　　NTRK基因融合已經在一系列難以治療的實體瘤類型中得到了鑒定，包括胰腺癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、結直腸癌和肺癌。

　　Rozlytrek的活性藥物成分為entrectinib，這是一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑（TKI），靶向治療攜帶NTRK1/2/3（編碼TRKA/TRKB/TRKC）或ROS1基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤。entrectinib可穿越血腦屏障，阻斷TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，導致攜帶ROS1或NTRK基因融合的癌細胞死亡。entrectinib針對原發性和轉移性CNS疾病均具有療效，并且沒有不良的脫靶活性。

?　　研究表明，Rozlytrek對多種NTRK基因融合陽性實體瘤（包括：肉瘤、非小細胞肺癌、唾液腺乳腺樣分泌癌（MASC）、分泌性和非分泌性乳腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌、神經內分泌瘤、胰腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、膽管癌、胃腸道癌和神經母細胞瘤）和ROS1陽性NSCLC具有持久應答。綜合分析結果如下：

　　——治療NTRK融合陽性實體瘤：Rozlytrek的總緩解率（ORR，74例患者）為63.5%，在13種不同的實體瘤類型中均觀察到客觀緩解，中位緩解持續時間（DoR）為12.9個月（范圍:9.3-未達到)。

　　——治療ROS1陽性晚期NSCLC：Rozlytrek的總緩解率（ORR；94例患者，中位隨訪12個月）為73.4%，中位DoR為16.5個月（范圍：14.6個月-28.6個月）。在161例隨訪6個月的患者中，包括29%的中樞神經系統（CNS）轉移患者，ORR為67.1%。

　　——基線存在中樞神經系統（CNS）轉移患者：均觀察到對Rozlytrek的治療反應，NTRK和ROS1患者群體中的顱內ORR分別為62.5%和79.2%。

　　——治療兒科患者：Rozlytrek在全部NTRK基因融合（n=5）兒童和青少年患者中均縮小了腫瘤（ORR=100%）、其中2例獲得完全緩解（CR=40%）。2例有原發性高級別腫瘤的患者中均觀察到客觀緩解，其中1例完全緩解。

　　Rozlytrek的耐受性良好，最常見的不良反應包括：疲勞、便秘、味覺改變（口臭）、腫脹（水腫）、頭暈、腹瀉、惡心、神經系統紊亂（感覺障礙）、呼吸短促（呼吸困難）、貧血、體重增加、血肌酐增加、疼痛、認知障礙、嘔吐、咳嗽、發熱。