適應證和用途
胃癌：Cyramza雷莫蘆單抗作為單藥適用為晚期或轉移，胃或胃-食管結合部腺癌用或以前氟嘧啶-或含鉑化療后疾病進展患者的治療。
劑量和給藥方法：推薦劑量和時間表
Cyramza雷莫蘆單抗的推薦劑量是8 mg/kg每2周歷時60分鐘靜脈輸注給予。繼續Cyramza雷莫蘆單抗直至疾病進展或不可接受毒性。
不要Cyramza雷莫蘆單抗作為靜脈推注或丸注給予。
預先給藥
每次Cyramza雷莫蘆單抗輸注前，所有患者靜脈組織胺H1拮抗劑(如，鹽酸苯海拉明[diphenhydramine hydrochloride])預先給藥。
對曾經受1或2級輸注反應患者，每次Cyramza雷莫蘆單抗輸注前也用地塞米松[dexamethasone](或等同)和對乙酰氨基酚[acetaminophen]預先給藥[見劑量和給藥方法(2.3)]。
劑量調整
輸注相關反應(IRR)
對1或2級IRRs減低輸注Cyramza雷莫蘆單抗速率50%。
對3或4級IRRs永遠終止Cyramza雷莫蘆單抗[見劑量和給藥方法(2.2)和警告和注意事項(5.4)]。
高血壓
對嚴重 高血壓中斷Cyramza雷莫蘆單抗直至用藥物處理控制。
對不能用抗高血壓治療控制的嚴重高血壓永遠終止Cyramza雷莫蘆單抗[見警告和注意事項(5.3)]。
蛋白尿
對尿蛋白水平≥2 g/24小時中斷Cyramza雷莫蘆單抗。尿蛋白水平返回至<2 g/24小時在減低劑量6 mg/kg每2周1次重新開始治療。如蛋白水平再發生 ≥2 g/24小時，中斷Cyramza雷莫蘆單抗和減低劑量至5 mg/kg每2周1次尿蛋白水平返回至<2 g/24小時。
對尿蛋白水平>3 g/24小時或在腎病綜合征情況永遠終止Cyramza雷莫蘆單抗[見不良反應(6.1)]。
傷口愈合并發癥
預定手術前中斷Cyramza雷莫蘆單抗直至傷口完全愈合[見警告和注意事項(5.6)]。
動脈血栓栓塞事件，胃腸道穿孔，或3或4級出血
永遠終止Cyramza雷莫蘆單抗[見警告和注意事項(5.1，5.2，5.5)].
對給藥制備
稀釋前觀察小瓶內容物有無顆粒物質和變色[見一般描述11)]。如確定顆粒物質或變色遺棄小瓶。用前貯存小瓶在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)。為了避光保護保存小瓶在外紙盒。
計算需要制備輸注溶液Cyramza雷莫蘆單抗劑量和體積。小瓶含或100 mg/10 mL或500 mg/50 mL在CYRAMZA的濃度10 mg/mL溶液。
抽吸需要體積的Cyramza雷莫蘆單抗和在一個靜脈輸注容器內只用注射用0.9%氯化鈉進一步稀釋至最終體積250 mL。不要使用含葡萄糖溶液。
輕輕倒置容器確保適當混合。
不要凍結或搖晃輸注溶液。不要用其他溶液稀釋或用其他電解質或藥物共同輸注。
貯存稀釋好的輸注不要超過24小時在2°C至8°C(36°F至46°F)或在室溫(低于25°C[77°F])4 小時。
遺棄有任何未使用部位的Cyramza雷莫蘆單抗小瓶。
給藥
給藥前肉眼觀察稀釋肉眼有無顆粒物質和變色。如確定顆粒物質或變色，遺棄溶液。
通過輸注泵歷時60分鐘通過分開獨立輸注線給予稀釋的Cyramza雷莫蘆單抗輸注。建議用0.22 微米濾膜。在輸注結束時用無菌注射用(0.9%)氯化鈉重現輸注線。
劑型和規格： 100 mg/10 mL(10 mg每mL)溶液，單次-劑量小瓶。500 mg/50 mL(10 mg每mL)溶液，單次-劑量小瓶
禁忌證 無。
警告和注意事項
出血：Cyramza雷莫蘆單抗增加出血風險，包括嚴重和有時致死性出血事件。在研究1中，對Cyramza雷莫蘆單抗嚴重出血發生率為3.4%和安慰劑2.6%。研究1中接受非-甾體抗-抗炎藥物(NSAIDs) 有胃癌患者被排除納入；因此，不知道Cyramza雷莫蘆單抗-治療患者有胃腫瘤接受NSAIDs胃出血的風險。在經受嚴重出血患者永遠終止Cyramza雷莫蘆單抗[見劑量和給藥方法(2.3)]。動脈血栓栓塞事件：在研究1臨床試驗中236例接受Cyramza雷莫蘆單抗作為單藥對胃癌患者包括發生1.7%嚴重，有時致命性，動脈血栓事件(ATEs)包括心肌梗死，心臟驟停，腦血管意外，和腦缺血。經受嚴重ATE患者永遠終止Cyramza雷莫蘆單抗[見劑量和給藥方法(2.3)]。高血壓：接受Cyramza雷莫蘆單抗作為單藥患者(8%)與安慰劑(3%)比較嚴重高血壓發生率增加。用Cyramza雷莫蘆單抗開始治療前控制高血壓。治療期間監視血壓每2周或指針適用時更頻。對嚴重高血壓暫時地停用Cyramza雷莫蘆單抗直至藥物控制。如醫學上明顯高血壓不能用抗高血壓治療控制或在患者有高血壓危象或高血壓腦病，永遠終止Cyramza雷莫蘆單抗[見劑量和給藥方法(2.3)]。輸注相關反應：跨越Cyramza雷莫蘆單抗臨床試驗建議治療前預先給藥，6/37例患者(16%)發生輸注相關反應(IRRs)，包括兩個嚴重事件?？缭皆囼炂陂g或后第一或第二次Cyramza雷莫蘆單抗輸注IRRs的大多數。IRRs的癥狀包括寒戰/震顫，背痛/痙攣，胸痛和/或胸悶，畏寒，潮紅，呼吸困難，喘鳴，缺氧，和感覺異常。在嚴重病例中，癥狀包括支氣管痙攣，室上性心動過速，和低血壓。在情況有可供利用的復蘇儀器設備輸注期間監視患者IRRs體征和癥狀。對3或4級IRRs立即和永遠終止Cyramza雷莫蘆單抗 [見劑量和給藥方法(2.3)]。胃腸道穿孔；Cyramza雷莫蘆單抗是一種抗血管生成治療可能增加胃腸道穿孔的風險，一種潛在致命性事件。在臨床試驗中接受Cyramza雷莫蘆單抗作為單藥4/570例患者(0.7%)經受胃腸道穿孔。經受胃腸道穿孔患者永遠終止Cyramza雷莫蘆單抗 [見劑量和給藥方法(2.3)]。損害傷口愈合：尚未在有嚴重或不-愈合傷口患者中研究Cyramza雷莫蘆單抗。Cyramza雷莫蘆單抗是一種抗血管生成對傷口愈合有潛在不良影響的治療。手術前不給Cyramza雷莫蘆單抗。手術干預后基于適當傷口愈合的臨床判斷恢復治療。如一例患者在治療期間發生傷口愈合的并發癥，終止Cyramza雷莫蘆單抗直至傷口完全愈合[見劑量和給藥方法(2.3)]。在有Child-Pugh B或C肝硬化患者臨床惡化。有Child-Pugh B或C肝硬化患者接受單-藥Cyramza雷莫蘆單抗報道臨床惡化，表現為新發病或惡化的腦病，腹水，或肝腎綜合征。在有Child-PughB或C肝硬化患者中只有如治療的潛在獲益被判斷勝過臨床惡化的風險時才使用。
可逆性后部白質腦病綜合征 (RPLS)
在用Cyramza雷莫蘆單抗臨床研究曾報道RPLS率<0.1%。用MRI證實RPLS的診斷和發生RPLS患者終止Cyramza雷莫蘆單抗。癥狀可能解決或在幾天內改善，盡管有些有RPLS患者可能經受進行性神經后遺癥或死亡。
臨床試驗經驗
因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。在570例患者，包括在研究1患者接受Cyramza雷莫蘆單抗中評價Cyramza雷莫蘆單抗作為單藥的安全性。研究1在一項雙盲，安慰劑-對照試驗在既往治療過胃癌，隨機化患者(2:1)靜脈接受Cyramza雷莫蘆單抗 8 mg/kg每兩周(n=236)相比安慰劑每兩周(n=115)。在研究1中，患者有ECOG體能狀態2或更大，膽紅素大于或等于1.5 mg/dL，未控制高血壓，在28天內重大手術，或接受慢性抗-血小板治療除了一天一次阿司匹林被排出?；颊呓邮躠 中位4 劑Cyramza雷莫蘆單抗；中位暴露時間為8周，和32例(236例的14%)患者接受CYRAMZA至少6個月。在研究1中，Cyramza雷莫蘆單抗-治療患者觀察到 (所有類別)在發生率≥10%和≥2% 較高于安慰劑最常見不良反應是高血壓和腹瀉。用CYRAMZA最常見嚴重不良事件是貧血(3.8%)和腸梗阻(2.1%)。Cyramza雷莫蘆單抗-治療患者給予紅細胞輸注11%相比受安慰劑患者為8.7%。研究1中Cyramza雷莫蘆單抗-治療患者報道≥1%和<5%的臨床上相關不良反應為：中性粒細胞減少(4.7% CYRAMZA相比安慰劑0.9%)，鼻出血(CYRAMZA為4.7%相比安慰劑為0.9%)，皮疹(CYRAMZA為4.2%相比安慰劑為1.7%)，腸梗阻(CYRAMZA為2.1%相比安慰劑0%)，和動脈血栓事CYRAMZA為1.7%相比安慰劑0%)[見劑量和給藥方法(2.3)和警告和注意事項(5.1，5.2)].跨越臨床試驗Cyramza雷莫蘆單抗給予作為單藥，Cyramza雷莫蘆單抗-治療患者報道臨床上相關不良反應(包括≥3級)包括蛋白尿，胃腸道穿孔，和輸注相關反應。在研究1，按照實驗室評估，Cyramza雷莫蘆單抗-治療患者的8%發生蛋白尿相比安慰劑-治療患者為3%。 兩例患者由于蛋白尿終止Cyramza雷莫蘆單抗。研究1胃腸道穿孔率為0.8%和注相關反應率為0.4%[見劑量和給藥方法(2.2, 2.3)和警告和注意事項(5.4，5.5)]。免疫原性如同所有治療性蛋白，有免疫原性潛能。在臨床試驗中，33/443例(7.4%)Cyramza雷莫蘆單抗-治療患者有基線后血清樣品利用一種酶-聯免疫吸附分析(ELISA)對抗-雷莫蘆單抗抗體測試陽性。但是，該分析檢測雷莫蘆單抗的存在時檢測-雷莫蘆單抗抗體有缺限；因此，可能不能可靠測定抗體發生率。在1/33例患者對抗-雷莫蘆單抗抗體倍撿出中和抗體。抗體形成的檢測是高度依賴分析的靈敏度和特異性。此外。在一個分析中觀察到抗體陽性發生率(包括中和抗體)可能受幾種因素影響包括分析方法，樣品處置，采樣時間，同時藥物，和所患疾病。由于這些理由，對Cyramza雷莫蘆單抗抗體的發生率與對其他產品的抗體發生的比較可能是誤導。
藥物相互作用：未進行正式藥物相互作用研究。
特殊人群中使用
妊娠：妊娠類別C
風險總結：基于其作用機制，Cyramza雷莫蘆單抗可能致胎兒危害。動物模型連接血管生成，VEGF和VEGF 受體2對女性生殖至關重要方面，胚胎胎兒發育，和新生兒發育。在妊娠婦女中沒有雷莫蘆單抗的適當和對照良好研究。如在妊娠使用藥物，或用藥時患者成為妊娠，忠告患者對胎兒潛在危害。
動物數據：沒有進行特殊專門研究評價雷莫蘆單抗對生殖和胎兒發育的影響。在小鼠中，VEGFR2基因的丟失導致胚胎胎兒死亡和這些胎兒在卵黃囊中缺乏血管組織和血島。在其他模型中，VEGFR2信號與發育和子宮內膜和胎盤血管功能的維持有關聯，胚泡成功著床植入，母體和胎兒胎盤血管分化，和嚙齒類和非人靈長類中早期妊娠時發育。VEGF信號中斷曾與發育異常關聯包括顱區，前肢，前腦，心臟，和血管的發育不良。
哺乳母親：不知道Cyramza雷莫蘆單抗是否排泄在人乳汁。沒有進行研究評估Cyramza雷莫蘆單抗對乳汁生成的影響或它存在乳汁中。人乳汁中存在人類IgG，但發表的數據提示乳汁抗體不大量進入新生兒和嬰兒循環。因為許多藥物排泄在人乳汁和因為哺乳嬰兒來自雷莫蘆單抗嚴重不良反應潛在風險，應作出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對母親的重要性。
兒童使用：尚未確定Cyramza雷莫蘆單抗在兒童患者的安全性黑人有效性。在動物研究中，被確定對骨骺生長板影響。在食蟹猴中，解剖病理學揭示在所有被測試劑量(5-50 mg/kg)對骨骺生長板不良作用(增厚和骨軟骨病)。在食蟹猴中雷莫蘆單抗暴露在測試的最低每周劑量為雷莫蘆單抗作為單藥人類推薦劑量時暴露的0.2倍。
老年人使用：Cyramza雷莫蘆單抗作為單藥的臨床試驗沒有包括足夠數量65歲和以上患者以確定他們是否反應不同與較年輕患者。研究1接受Cyramza雷莫蘆單抗 236例患者，35%是65和以上，而9%為75和以上[見臨床研究(14.1)]。
腎受損：沒有進行專門臨床研究評價腎受損對雷莫蘆單抗的藥代動力學的影響。
肝受損：沒有進行專門臨床研究評價肝受損對雷莫蘆單抗的藥代動力學的影響[見警告和注意事項(5.7)]。
有生殖潛能的女性和男性：生育力
忠告有生殖潛能女性Cyramza雷莫蘆單抗可能損害生育力[見非臨床毒理學(13.1)]。
避孕
根據其作用機制，Cyramza雷莫蘆單抗可能致胎兒危害[見特殊人群中使用(8.1)]。
忠告有生殖潛能女性當接受Cyramza雷莫蘆單抗和Cyramza雷莫蘆單抗末次給藥后至少 3個月避免妊娠。
藥物過量：在人中沒有藥物過量數據。Cyramza雷莫蘆單抗被給予在劑量直至10 mg/kg美周沒有達到最大耐受量。
一般描述：Cyramza (雷莫蘆單抗[ramucirumab])是一個重組人IgG1單克隆抗體特異性結合至血管內皮生長因子受體2。Cyramza雷莫蘆單抗有分子量月147 kDa。Cyramza雷莫蘆單抗在遺傳工程化哺乳動物NS0細胞生產。
Cyramza雷莫蘆單抗是一種無菌，無防腐劑，清澈或乳白和無色至略微黃色溶液在稀釋和制備后為 靜脈輸注。Cyramza雷莫蘆單抗是在或在100 mg (10 mL)或500 mg (50 mL)單-劑量小瓶在濃度10 mg/mL 供應。Cyramza雷莫蘆單抗在甘氨酸(9.98 mg/mL)組氨酸(0.65 mg/mL)，組氨酸鹽酸鹽(1.22 mg/mL)，山梨醇80(0.1 mg/mL)，氯化鈉(4.383 mg/mL)，和注射用水，USP，pH 6.0中制劑化。
臨床藥理學
作用機制：雷莫蘆單抗是一個血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)拮抗劑特異性地與VEGF受體2結合和阻斷VEGFR配體，VEGF-A，VEGF-C，和VEGF-D與受體的結合。其結果是，雷莫蘆單抗抑制配體-刺激VEGF受體2的激活，從而抑制配體-誘導增殖，和人內皮細胞的遷移。在一種體內動物模型中雷莫蘆單抗抑制血管生成。
藥代動力學：在有晚期胃或胃食管癌患者中用給藥方案8 mg/kg每2周1次。第三次劑量后雷莫蘆單抗的最低濃度(Cmin)幾何均數為50 μg/mL(6-228 μg/mL)和在第6次劑量后為74 μg/mL(14-234 μg/mL)。
非臨床毒理學癌發生，突變發生，生育力受損
未進行動物研究測試雷莫蘆單抗致癌性潛能或遺傳毒性。在動物模型中VEGFR2信號的抑制顯示導致對妊娠至關重要激素水平變化和，在猴中，卵泡周期時間增加。在一項39周動物研究，用雷莫蘆單抗處理雌猴顯示卵巢濾泡劑量依賴性礦物質化。
動物毒理學和/或藥理學
用16-50 mg/kg(雷莫蘆單抗作為單藥在人中推薦劑量人暴露的0.7-5.5倍)腎中發生不良效應 (腎小球腎炎)。在猴中單劑量雷莫蘆單抗導致雷莫蘆單抗作為單藥人推薦劑量暴露約10倍。采用全層切除模型不顯著損害傷口愈合。
臨床研究：胃癌
研究1是355例有局部晚期或轉移胃癌(包括胃-食管結合部腺癌[GEJ])既往接受含鉑-或氟嘧啶化療患者Cyramza雷莫蘆單抗加最佳支持護理(BSC)相比安慰劑加BSC被隨機化(2:1)的一項多國家，隨機化，雙盲，多中心研究。主要療效結局測量總生存和支持療效結局測量為無進展生存期。要求患者對局部晚期或轉移疾病曾經受一線治療末次劑量后4個月內或或輔助治療末次劑量后6個月疾病進展或轉移疾病。還要求患者有美國東部合作腫瘤組(ECOG)性能狀態(PS) 0或1?；颊呙?周接受或靜脈輸注Cyramza雷莫蘆單抗8 mg/kg(n=238)或安慰劑溶液(n=117)。按以前歷時3個月體重減輕(≥10%相比<10%)，地理區域，和原發腫瘤的位置(胃相比GEJ)隨機化分層。治療臂間人口統計指標和基線特征相似。中位年齡為60歲；70%患者為男性；77%是白種人，16%亞裔；對28%患者ECOG PS為0和對72%患者為1；91%患者有可測量的疾??；75%患者有胃癌；和25%有胃-食管結合部腺癌[GEJ]腺瘤?；颊叩拇蠖鄶?85%)對轉移疾病一線治療期間或后經受疾病進展。對胃癌以前化療由鉑/氟嘧啶聯合治療 (81%)，含氟嘧啶方案無鉑(15%)，和含鉑方案無氟嘧啶(4%)組成。在研究1中，患者接受中位4劑(范圍1-34)Cyramza雷莫蘆單抗或中位3 劑(范圍1-30)安慰劑。隨機化至接受Cyramza雷莫蘆單抗患者當與隨機化至接受安慰劑患者比較時總生存和無進展生存期 統計顯著改善。表2和圖1中顯示療效結果。
如何供應
Cyramza雷莫蘆單抗在單劑量小瓶以無菌無防腐劑溶液供應。
NDC 0002-7669-01 100 mg/10 mL (10 mg/mL)，在紙盒中單獨包裝
NDC 0002-7678-01 500 mg/50 mL (10 mg/mL)，在紙盒中單獨包裝
貯存和處置
用前貯存小瓶冰箱2°C至8°C(36°F至46°F)。保存小瓶在紙盒內為避光保護。不要凍結和搖晃小瓶。.
對產品在0.9%氯化鈉中稀釋曾證實在2°C至8°C(36°F至6°F)化學和物理穩定性至24小時或室溫4小時(低于25°C[77°F])。稀釋后產品不要凍結和搖晃。
患者咨詢資料
忠告患者：
Cyramza雷莫蘆單抗可能致嚴重出血。忠告患者對出血或出血癥狀包括頭暈聯系其衛生保健提供者[見警告和注意事項。
動脈血栓栓塞事件風險增加[見警告和注意事項。
進行常規血壓監視和如血壓升高或如發生來自高血壓癥狀包括嚴重頭痛，頭暈，或神經學癥狀聯系衛生保健提供者[見警告和注意事項。
對嚴重腹瀉，嘔吐，或嚴重腹痛通知衛生保健提供者[見警告和注意事項。
Cyramza雷莫蘆單抗有損害傷口愈合潛能。指導患者在沒有與其衛生保健提供者第一討論進行手術風險前不進行手術[見警告和注意事項。
用Cyramza雷莫蘆單抗治療期間和末次Cyramza雷莫蘆單抗劑量后至少3個月對維持妊娠的潛在風險，對胎兒風險，或對新生兒發育風險和需要避免妊娠，包括使用適當避孕[見特殊人群中使用。
Cyramza雷莫蘆單抗治療期間終止哺乳[見特殊人群中使用。
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